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Pesticides: effets sur la santé, une expertise collective de l’inserm -juin 2013

Written by Jos. Posted in le rapport de l'inserm

L’article ci-dessous fait une synthèse du rapport de l’INSERM. Accès au texte intégral du rapport en bas de page.

AVANT-PROPOS

SYNTHESE

Notions générales-
Sources d’exposition
Imprégnation des populations
Effets sur la santé
Pesticides et cancers
Pesticides et maladies neuro-dégénératives
Pesticides, grossesse et développement de l’enfant
Pesticides et cancer de l’enfant
Pesticides et infertilité


RECOMMANDATIONS

Améliorer les connaissances sur l’exposition des populations
Rechercher le lien entre exposition et pathologies

AVANT-PROPOS

Une large utilisation des pesticides depuis plusieurs décennies a conduit à leur dissémination dans tous les milieux de l’environnement et pour certains à une persistance sur le long terme.

En effet, de nombreuses données attestent de leur présence dans les fluides biologiques des populations humaines, même après leur interdiction pour les plus persistants. La question des effets des pesticides sur la santé suscite des inquiétudes dans l’opinion publique et constitue une préoccupation inscrite depuis plusieurs années dans l’agenda politique. Plusieurs rapports parlementaires ont récemment alimenté le débat. La question se pose de manière encore plus cruciale chez les exploitants agricoles et tous les professionnels qui sont amenés à manipuler, parfois massivement, de nombreuses substances, tout au long de leur carrière. Même si la disponibilité et l’utilisation des pesticides sont encadrées par des réglementations, la question du risque demeure présente.

Depuis les années 1980, les enquêtes épidémiologiques s’appuyant en particulier sur les observations réalisées dans des cohortes de sujets exposés professionnellement ont évoqué l’implication de pesticides dans plusieurs pathologies, en particulier des pathologies cancéreuses, des maladies neurologiques et des troubles de la reproduction. Par ailleurs, des travaux de recherche ont attiré l’attention sur les effets éventuels d’une exposition même à faible intensité lors de périodes sensibles du développement (in utero et pendant l’enfance).

Dans ce contexte, la Direction générale de la santé a sollicité l’Inserm pour effectuer un bilan de la littérature scientifique permettant de fournir des arguments sur les risques sanitaires associés à l’exposition aux pesticides, en particulier dans le secteur agricole et sur les effets d’une exposition précoce chez le foetus et le jeune enfant.

Pour répondre à cette demande, l’Inserm s’est appuyé sur un groupe pluridisciplinaire d’experts constitué d’épidémiologistes spécialistes de l’environnement ou de la santé au travail et de biologistes spécialistes de la toxicologie cellulaire et moléculaire.

Le groupe d’experts a structuré son analyse en trois parties :l’expologie (lien entre la présence d’une substance toxique dans l’environnement et l’apparition du dommage), l’épidémiologie et la toxicologie. La partie I de cette expertise présente les notions générales concernant les pesticides, leurs principales utilisations en France, les sources d’exposition, et les problématiques liées aux mesures de l’exposition dans les études épidémiologiques.

Elle a pour objectif de fournir les clés de compréhension pour la lecture de la partie II consacrée à l’analyse des données épidémiologiques étudiant le lien entre la survenue de certaines pathologies et l’exposition aux pesticides.

Elles concernent chez l’adulte,

huit localisations cancéreuses : (lymphomes non hodgkiniens, leucémies, myélomes multiples, maladie de Hodgkin, cancer de la prostate, cancer du testicule,  mélanomes malins et tumeurs cérébrales),

trois pathologies neurodégénératives : (maladie de Parkinson, sclérose latérale amyotrophique et maladie d’Alzheimer),

les troubles cognitifs et anxiodépressifs

ainsi que les effets sur la fonction de reproduction.

Sont également abordés les impacts d’une exposition aux pesticides sur le déroulement de la grossesse, le développement de l’enfant  et de certains cancers pédiatriques.

Le bilan de la littérature épidémiologique s’est attaché à rechercher les familles chimiques et les substances actives pour lesquelles des risques spécifiques avaient été analysés et qui pourraient être potentiellement impliquées dans ces différentes pathologies.

Enfin, le groupe d’experts a tenté d’apporter un éclairage supplémentaire sur les hypothèses mécanistiques venant à l’appui des associations mises en évidence, sur l’existence de populations plus particulièrement vulnérables et sur les effets des mélanges de pesticides qui pourraient se rapprocher des conditions réelles d’exposition des populations.

 

SYNTHESE

 

Notions générales – utilisation des pesticides

 

Du  latin,  Pestis  (fléau)  et  Caedere  (tuer),  le  terme  pesticide  regroupe  de  nombreuses substances  très  variées  agissant  sur  des  organismes  vivants  (insectes,  vertébrés,  vers, plantes, champignons, bactéries) pour les détruire, les contrôler ou les repousser.Il existe une très grande hétérogénéité de pesticides (environ 1 000 substances actives ont déjà  été  mises  sur  le  marché,  entre hier et aujourd’hui, actuellement  309  substances phytopharmaceutiques  sont  autorisées  en  France).  Ils  divergent  selon  leurs  cibles,  leurs modes d’actions, leur classe chimique ou encore leur persistance dans l’environnement.

–  Cibles : on distingue les herbicides, les fongicides, les insecticides…

– Il existe près de 100 familles chimiques de pesticides : organophosphorés, organochlorés, carbamates, pyréthrinoïdes, triazines… (tableau 1)

–  Il  existe  près  de  10  000  formulations  commerciales  composées  de  la  matière  active  et d’adjuvants  et  qui  se  présentent  sous  différentes  formes  (liquides,  solides :  granulés, poudres,..).

–  La  rémanence  des pesticides dans l’environnement peut varier  de  quelques  heures  ou jours  à  plusieurs  années.  Ils  sont  transformés  ou  dégradés  en  nombreux  métabolites.

Certains, comme les organochlorés persistent pendant des années dans l’environnement et se retrouvent dans la chaine alimentaire.

Dans  l’expertise,  le  terme  pesticide  représente  l’ensemble  des  substances  actives, indépendamment des définitions réglementaires.

En  France,  peu  de  données  quantitatives  par type d’usages  sont  accessibles.  La  majeure partie  des  tonnages  (90%)  est  utilisée  pour les besoins de l’agriculture,  mais  d’autres secteurs  professionnels  sont  concernés :  entretiens  des  voiries,  jardins  et  parcs ;  secteur industriel (fabrication, traitement du bois,…) ;  usage  en  santé  humaine  et  vétérinaire,  lutte anti-vectorielle  (moustique),  dératisations  …Il  faut  ajouter  à  cette  liste  les  usages domestiques (plantes, animaux, désinsectisation, jardinage, bois).

En  France,  les fongicides  représentent  près  de  la  moitié  des  tonnages. 80%  des  tonnages de  pesticides  sont  utilisés  pour  un traitement  des  céréales  à  paille,  maïs,  colza,  vigne.  Les plus vendus ont comme principe actif le soufre ou le glyphosate.

Sources d’exposition aux pesticides

 

L’exposition aux pesticides peut se produire directement dans le cadre de leur fabrication ou de leur utilisation professionnelle ou domestique, mais aussi indirectement par l’air, le contact de surfaces contaminées ou la consommation des eaux et denrées alimentaires. Selon les circonstances, ce sont soit des populations professionnellement exposées, soit la population générale qui seront concernées.

Dans le secteur agricole, les sources potentielles de contamination sont nombreuses et difficilement quantifiables.

Plusieurs études ont montré que l’usage des équipements de protection individuelle (EPI) ne garantit pas une protection absolue de l’opérateur et qu’il existe des différences majeures d’exposition entre individus indépendamment de l’usage d’EPI.

Le nombre de personnes concernées par des expositions non professionnelles, liées à des activités et usages domestiques ou à une exposition environne-mentale (résidence au voisinage de zones traitées par des pesticides, contamination du sol, de l’air extérieur et à l’intérieur de la résidence), et de l’alimentation est, sans conteste, plus important encore.

Enfin, les travaux dans les champs traités, tâches dites de ré-entrée, ont été peu étudiés alors que le risque d’exposition est potentiellement élevé : fréquence de ces tâches dans certaines cultures (viticulture, arboriculture), moindre conscience  du risque, absence de protection individuelle.

En population générale, la voie respiratoire est relativement peu étudiée. Il n’existe pas de recueil systématique et exhaustif des pesticides présents dans l’air extérieur. Néanmoins, l’exposition à proximité des lieux d’épandage est considérée comme non négligeable.

 

Estimation de l’imprégnation des populations

 

En Bretagne, une région à forte activité agricole, la cohorte Pélagie a pour objectif de mesurer le niveau d’imprégnation des femmes enceintes aux pesticides et d’étudier leur impact sur le foetus et son développement. Les pesticides recherchés sont des herbicides de la famille des triazines (atrazine, simazine…) et des insecticides organophosphorés d’usage agricole ou non agricole.

Les résultats indiquent la présence de traces de ces pesticides dans la majorité des urines des femmes enceintes (44 molécules identifiées et quantifiées dans 1 à 84 % des échantillons).

Les 10 molécules les plus fréquentes sont des métabolites d’insecticides organophosphorés. Des traces d’atrazine (molécule mère et métabolites) sont trouvées dans les prélèvements d’une minorité de femmes (5 %), reflétant la persistance environnementale des produits de dégradation de l’atrazine (interdite depuis 2003).

 

Exposition aux pesticides et effets sur la santé

 

 Les pesticides sont, par définition, des substances destinées à lutter contre des organismes vivants considérés comme nuisibles  pour d’autres organismes vivants. Ils agissent chimiquement sur des effecteurs qui sont souvent impliqués dans des fonctions vitales ou la reproduction. Ils perturbent la signalisation nerveuse  ou hormonale, la respiration cellulaire, la division cellulaire ou la synthèse de protéines, permettant le contrôle efficace du nuisible.

Autrement dit, un pesticide est toujours un toxique pour la cible pour lequel il a été développé.

Il n’existe pas de pesticide totalement spécifique d’un nuisible.

Les organismes vivants partagent, quel que soit leur rang taxonomique, des processus et mécanismes physiologiques faisant appel à des mécanismes communs. De ce fait, un pesticide, destiné à lutter contre un organisme nuisible, présente un potentiel toxique plus ou moins étendu pour d’autres organismes qu’il ne cible pas. Les pesticides sont, par nature, intrinsèquement dangereux, pour les organismes cibles et à des degrés variables pour les organismes « non cibles ».

De même, comme de nombreux travaux le montrent, il n’existe vraisemblablement pas de spécificité d’effecteur pour un pesticide donné. Un pesticide peut agir, en première intention, sur un effecteur directement relié à l’action recherchée, tout en ayant la capacité d’agir sur d’autres effecteurs. Ces derniers n’étant pas, ou peu impliqués, dans le contrôle du nuisible, sont souvent méconnus ou découverts bien après que le pesticide considéré ait commencé à être employé. Les insecticides organochlorés agissant en première intention sur la transmission du signal nerveux illustrent bien cette situation, leur propriété hormonale ayant été découverte de nombreuses années après le début de leur utilisation.

De par leur emploi, généralement en circuit ouvert, et de par leur capacité à se disperser au-delà de la cible visée, les pesticides constituent un risque pour les organismes « non cibles ».

L’Homme est évidemment concerné, et en premier lieu les utilisateurs de pesticides dans un contexte d’usage professionnel. Des intoxications systémiques, pouvant conduire à la mort, mais aussi des effets allergisants, dermatologiques et respiratoires sont fréquemment rapportés chez les utilisateurs professionnels de pesticides.

Les principales interrogations concernent aujourd’hui les effets à long terme des expositions aux pesticides sur la santé, y compris à des faibles doses d’exposition. Des maladies susceptibles d’être liées à des expositions répétées et chroniques ont été étudiées, principalement dans des populations professionnellement exposées. Les connaissances épidémiologiques sont généralement issues de comparaisons entre, par exemple, les agriculteurs exposés aux pesticides, et la population générale ou différents groupes définis en fonction de leur niveau d’exposition. Plus récemment, des études ont été menées en population générale, potentiellement exposée via l’environnement (la contamination de l’air extérieur, l’habitat en zone rurale, les usages domestiques de pesticides, la consommation d’eau et de denrées alimentaires contaminées) ainsi que parmi des populations dites sensibles (femmes enceintes, nourrissons, jeunes enfants), en particulier lorsque l’exposition a lieu in utero.

Les études épidémiologiques des effets à long terme de l’exposition aux pesticides reposent sur l’évaluation rétrospective des expositions individuelles à des substances ou des familles chimiques, parfois plusieurs dizaines d’années en arrière. Les incertitudes associées à ces évaluations, ainsi que le petit nombre de sujets exposés à chaque substance ou famille, nuisent à la précision des estimations de risque obtenues. Ceci explique la difficulté à aboutir le plus souvent à des conclusions fermes à partir d’une seule étude, ou lorsque les résultats sont apparemment discordants entre études,  et justifient le recours aux méta-analyses.

Pour chacune des pathologies examinées dans cette expertise collective, les résultats de l’analyse des études épidémiologiques sont synthétisés sous forme de tableaux (tableau 2) ; la présomption d’un lien entre l’exposition aux pesticides et la survenue d’une pathologie est appréciée à partir des résultats des études mentionnées en dessous de chacun des tableaux : présomption forte (++), présomption moyenne (+) et présomption faible (±).

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Pesticides et cancers

 

L’expertise collective a ciblé  8  localisations  de  cancer :  4  cancers  hématopoïétiques,  ainsi que  les  cancers  de  la  prostate,  du  testicule,  les  tumeurs  cérébrales  et  les  mélanomes.  La plupart  de  ces  localisations  avaient  été  identifiées  dans  des  méta-analyses  antérieures comme  potentiellement  associées  à  une  exposition  aux  pesticides,  généralement  sans distinction sur les matières actives incriminées.

  • Cancer de la prostate

D’après  les  données  de  la  littérature,  une  augmentation  du  risque  existe  chez  les agriculteurs,  les  ouvriers  d’usines de production de pesticides  et  les  populations  rurales (entre 7 et 28 % selon les populations et les sources ).  La présomption d’un lien entre l’exposition à certaines substances spécifiques et l’excès de risque de cancer de la prostate est forte, comme c’est le cas avec le chlordécone en population générale, le carbofuran,  le coumaphos, le fonofos et la  perméthrine chez les agriculteurs avec antécédents familiaux de cancer de la prostate (tableau 3).  Toutes ces substances  sont  actuellement  interdites d’usage.

  •    Cancers hématopoïétiques

D’après les données de la littérature, une  augmentation  de  risque  de  lymphomes  non hodgkinien (tableau 4) et de myélomes multiples (tableau 5) existe chez les professionnels exposés aux pesticides du  secteur  agricole  et  non  agricole.  Les  pesticides  organophosphorés  et  certains organochlorés  (lindane,  DDT)  sont  suspectés.  Bien  que  les  résultats  soient  moins convergents, un excès de risque de leucémies ne peut être écarté (tableau 6).

Concernant les autres localisations cancéreuses étudiées, l’analyse de l’ensemble des études reste difficile. Plusieurs raisons peuvent être évoquées : une incidence faible (cancer du testicule, tumeurs du cerveau et maladie de Hodgkin) ou l’existence d’un facteur de confusion important (comme par exemple, l’exposition aux ultras violets de la population agricole, facteur de risque reconnu pour le mélanome).

 

Pesticides et maladies neurodégénératives

 

L’expertise collective s’est intéressée a 3 maladies neurodégénératives,  la  maladie  de Parkinson,  la  maladie  d’Alzheimer  et  la  sclérose latérale amyotrophique, ainsi qu’aux troubles cognitifs, qui  pourraient prédire  ou  accompagner certaines pathologies neuro-dégénératives.

  • Maladie de Parkinson

Une augmentation du risque de développer une maladie de Parkinson a été observée chez les  personnes exposées professionnellement aux pesticides.  Un  lien a pu être mis en évidence notamment lors d’une exposition aux insecticides et herbicides. L’association avec les fongicides n’a,  à  ce  jour,  pas été  mise  en  évidence  mais le nombre d’études est nettement moins important (tableau 7).

Quelques travaux sont en faveur d’une augmentation du risque de maladie de Parkinson chez les personnes non exposées professionnellement mais vivant ou travaillant a proximité de champs traités par pesticides, le plus souvent par voie aérienne.

Pour  les  autres  maladies  neurodégénératives,  les  résultats  sont  plus  contrastés.  Par exemple,  dans le cas de la maladie d’Alzheimer, les résultats des études de cohortes sont convergents  pour  révéler  un  excès  de  risque  quand  les  études  cas-témoins  sont  peu robustes.  Quant à la sclérose latérale amyotrophique, trop peu d’études sont disponibles pour conclure.

Par ailleurs, plusieurs revues et une méta-analyse récente concluent à un effet délétère des expositions  professionnelles  aux  pesticides  notamment  aux  organophosphorés  sur  le fonctionnement cognitif. Cet effet serait plus clair en cas d’antécédents d’intoxication aigue.

 

Exposition aux pesticides, grossesse et développement de l’enfant

 

En milieu professionnel, de nombreuses études ont été conduites sur les conséquences d’une exposition aux pesticides non persistants pendant la grossesse, principalement chez des femmes travaillant en milieu agricole ou à l’entretien des jardins, en milieu horticole, dans des serres ou comme vétérinaires. Ces études ont mis en évidence un accroissement du risque de morts foetales et de malformations congénitales. Deux méta-analyses récentes, l’une sur les fentes orales, l’autre sur les hypospadias montrent des excès de risque significatifs de 37 % et 36 % respectivement ( tableau 8).

 

En population générale, l’exposition à des pesticides non persistants résultant de la proximité du lieu de résidence à des zones agricoles ou d’un usage domestique de pesticides a été associée à une augmentation du risque de malformations congénitales, en particulier, des malformations cardiaques, des malformations de la paroi abdominale et des membres ou des anomalies du tube neural. Une étude signale un excès de risque significatif d’hypospadias.

 

Exposition aux pesticides et cancers de l’enfant

 

Les données épidémiologiques concernant le lien entre pesticides et cancers de l’enfant sont nombreuses et ont été rassemblées récemment dans plusieurs méta-analyses, partiellement redondantes car incluant plusieurs études communes. Ces méta-analyses sont principalement consacrées au risque de leucémie en relation avec les expositions professionnelles des parents (2 méta-analyses) ou avec les expositions résidentielles (3 méta-analyses).

Concernant les expositions professionnelles des parents, les conclusions des deux méta-analyses (respectivement 31 et 25 études) sont très proches. lors d’une exposition professionnelle maternelle aux pesticides en période prénatale, le risque de leucémie est significativement augmenté de 60 % pour l’une et de plus de 100 % pour l’autre, plus particulièrement lorsqu’il s’agit d’insecticides et d’herbicides avec une très faible hétérogénéité entre les études. Le risque concerne plus spécifiquement les leucémies aiguës myéloïdes.

Une des trois méta-analyses (17 études) sur les relations entre l’exposition résidentielle aux pesticides et le risque de leucémie de l’enfant montre une augmentation significative de 54 % du risque de leucémie suite à une exposition aux pesticides pendant la grossesse, en particulier aux insecticides et herbicides.

Un accroissement significatif du risque de leucémie chez l’enfant de 38 % est également associé à l’exposition pendant l’enfance aux pesticides en général et il est plus important (61 %) lors d’une exposition aux insecticides ( tableau 9 ). Il faut noter un niveau d’hétérogénéité élevé lors de l’analyse des expositions pendant la grossesse, qui est réduit lorsque le type de pesticides ou le type de leucémie est pris en compte (risque plus élevé pour les leucémies aiguës lymphoïdes), alors que les études portant sur les risques liés aux expositions pendant l’enfance montrent une bonne homogénéité.

Le rôle de l’exposition professionnelle du père ou de la mère à des pesticides sur le risque de tumeurs cérébrales de l’enfant a été évalué dans une méta-analyse récente (19 études). Elle conclut à une augmentation significative du risque en lien avec une exposition professionnelle de la mère, mais également du père, comparable dans les études cas-témoins (30 %) et dans les études de cohorte (53 %), principalement au cours de la période prénatale, et en lien avec les tumeurs astrogliales, et avec une bonne homogénéité entre les études.

Exposition aux pesticides et infertilité

 

Des effets toxiques sur la spermatogenèse humaine ont été observés, sans ambiguïté, chez les professionnels appliquant différents produits actuellement interdits d’usage. Cependant, d’autres pesticides classés comme toxiques pour la reproduction en catégorie 2 (sur la base de données expérimentales chez l’animal) justifient leur surveillance et la recherche d’effets chez l’homme.

Les résultats des nombreuses études, conduites sur les liens entre fécondité masculine et l’exposition aux pesticides sans distinction précise sur les matières actives ou familles chimiques, sont assez contradictoires. En France, une étude transversale (2009) a été réalisée parmi des hommes consultant pour infécondité du couple, couplée à une estimation de l’exposition professionnelle des pesticides par questionnaire. L’exposition à des pesticides a été retrouvée associée à un risque augmenté, à la limite du seuil de significativité statistique, de présenter des paramètres séminaux en dessous des normes de référence de l’OMS ( tableau 10 ).

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Métabolisme, élimination et mécanismes généraux d’action des pesticides

 

Pour comprendre le mécanisme d’action des pesticides, il est nécessaire de tenir compte des voies métaboliques et de détoxication, qui paradoxalement peuvent parfois conduire à des métabolites plus toxiques que la molécule mère. La toxicité d’un pesticide dépend donc de son mode d’absorption, de ses propriétés chimiques (ex : hydrophobicité), de son métabolisme et de l’élimination des métabolites. Les mécanismes de toxicité des pesticides sont multiples et certains de ces mécanismes sont liés au processus de détoxication lui-même, avec la génération de métabolites très toxiques, la formation de métabolites intermédiaires réactifs pouvant réagir avec des macromolécules cellulaires. L’activité de certains cytochromes P450 peut conduire à la production de dérivés réactifs de l’oxygène (DRO) en favorisant la formation d’adduits à des macromolécules. D’autres mécanismes de toxicité peuvent résulter de l’activation de voies de signalisation multiples impliquées dans la prolifération et la différenciation cellulaire, le développement des organismes et l’homéostasie. Le dysfonctionnement de ces réseaux de gènes pourrait conduire à diverses pathologies (cancers hormonodépendants, diabète, obésité, stérilité…).

Certains pesticides peuvent se fixer sur les récepteurs aux oestrogènes(ER), le récepteur aux androgènes (AR), le récepteur aux rétinoïdes (RAR), les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) et le récepteur aux hormones thyroïdiennes (TR). Il s’agit là d’une activation illégitime de ces récepteurs conduisant à une perturbation endocrinienne ou métabolique (par agonisme ou antagonisme).

Plusieurs pesticides ou leurs métabolites sont ainsi considérés comme des perturbateurs endocriniens. Il s’agit là d’une activation illégitime de ces récepteurs conduisant à une perturbation endocrinienne ou métabolique (par agonisme ou antagonisme).

Le tissu adipeux joue potentiellement un double rôle dans la toxicité de polluants organiques persistants (dont certains pesticides organochlorés) en stockant (et ainsi protégeant les autres tissus) mais aussi en les libérant à bas bruit en dehors des périodes d’exposition. Les implications de cette fonction ne sont sans doute pas suffisamment appréciées. De même, le franchissement de la barrière hémato encéphalique par les pesticides et leurs effets sur le développement et le fonctionnement du système nerveux ne sont que très partiellement connus.

 

Mécanismes d’action des pesticides en cancérogenèse

 

Les mécanismes d’action des pesticides en cancérogenèse peuvent être multiples et concerner une altération du matériel génétique, un déséquilibre des processus de survie et de mort cellulaire, la liaison à des récepteurs nucléaires ou hormonaux, la bioactivation métabolique et la génération de stress oxydant.

Synthèse des mécanismes moléculaires

Les pesticides sont utilisés pour perturber la physiologie des organismes jugés parasites en agriculture et perturbent donc légitimement de nombreux processus cellulaires dont certains impliqués en cancérogenèse chez l’Homme. Celle-ci se décompose en trois phases : initiation, promotion et progression.

Au cours de l’initiation, le matériel génétique cellulaire est endommagé par l’action de génotoxiques (qui ciblent l’ADN) provoquant des mutations d’oncogènes ou de gènes suppresseurs de tumeurs. Plusieurs pesticides présentent des propriétés génotoxiques qui sont associées à plusieurs mécanismes :

– le pesticide peut être en lui-même un génotoxique

– le pesticide active des récepteurs de xénobiotiques et ainsi le métabolisme des xénobiotiques (induction de l’expression des cytochromes P450 (CYPs), des glucuro- et glutathion-S-transférases) qui peut conduire à la production de métabolites de pesticides génotoxiques ou conduire à la production de dérivés réactifs de l’oxygène ou DRO (principalement par certains CYPs), par définition génotoxiques. De nombreux composés organochlorés, pyréthrinoïdes ou organophosphorés, activent en particulier le récepteur nucléaire PXR, induisant les CYP3A4 et 2B6.

Au cours de la promotion tumorale, la cellule acquiert de nouvelles propriétés qui facilitent son expansion clonale. Certains pesticides favorisent des voies de signalisation impliquées dans la prolifération cellulaire (ex : MAP kinases qui peuvent être activées par certains dérivés réactifs de l’oxygène) ou dans l’inhibition de l’apoptose (mort cellulaire) comme le lindane ou la dieldrine par inhibition de certaines caspases et/ou l’induction des protéines de la famille Bcl-2. De plus, certains récepteurs nucléaires impliqués dans la prolifération de cellules hormonosensibles (sein, ovaire, prostate) sont ciblés par différents pesticides.

Le pouvoir antagoniste, notamment des organochlorés vis-à-vis du récepteur aux androgènes a été largement mis en évidence, la plupart agissant également sur les récepteurs aux oestrogènes (ERá/â), avec des actions contraires selon les isoformesá et â. D’autres organochlorés activent les récepteurs aux rétinoïdes RARâ/ã (mais non RARá et RXR), tous induisent logiquement leur gène cible, le CYP26A1. Cette observation est pertinente puisque les RARs interviennent dans nombre de fonctions vitales (morphogenèse, métabolisme des rétinoïdes…).

Le rôle de l’environnement tumoral est à présent reconnu comme un facteur important de tumorigénèse. Cet environnement est constitué de cellules immunitaires et de tissu de soutien. Quelques données sur les effets immunitaires des pesticides sont disponibles (voir ci-dessous) qui pourraient être pertinentes pour expliquer des effets tumorigènes, mais peu de données existent sur le reste de l’environnement tumoral. Il apparaît ainsi que de nombreux pesticides provoquent des perturbations cellulaires et moléculaires majeures qui varient cependant selon les tissus (foie, épiderme…), les individus et les espèces. Ces mécanismes, par exemple le stress oxydant, sont relativement génériques et expliquent pourquoi plusieurs familles chimiques différentes conduisent à des effets pathologiques similaires.

 

Mécanismes d’action des mélanges de pesticides

 

Les procédés d’homologation en vue de la mise sur le marché des pesticides ainsi que les différentes études relatives à leur mécanisme d’action sont souvent réalisés sur des substances actives prises individuellement. Il était généralement admis que le mélange de plusieurs produits aux doses correspondant à leur NOAEL (No observable Adverse Effect level), et agissant via des mécanismes d’action différents, ne pouvait pas avoir d’effet.

Différentes études expérimentales relatives aux perturbateurs endocriniens et à la fonction de reproduction, montrent néanmoins que des substances actives en mélanges peuvent exercer des effets à des doses inférieures à leur NOAEL, que leur mécanisme d’action soit similaire ou différent, et qu’elles peuvent exercer des effets cumulatifs et/ou dépendants de la dose lorsqu’elles ont pour cible un même tissu. La littérature scientifique,  élargie à d’autres fonctions biologiques que la reproduction, présente, en l’état actuel, des résultats assez hétérogènes sur l’effet des mélanges.

L’influence réciproque des substances composant un mélange peut s’exercer à différentes phases de toxico-cinétique, pendant l’absorption, la distribution, le métabolisme ou encore l’excrétion.

Elle peut consister à modifier l’activité biologique de l’une ou l’autre des substances actives. Au sein d’un mélange, les effets des substances peuvent devenir additifs, infra-additifs ou supra-additifs.

De plus, la présence d’une substance sans effet peut néanmoins potentialiser l’effet d’une ou plusieurs substances dans un mélange.

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RECOMMANDATIONS

 

1 – Améliorer les connaissances sur l’exposition des populations

    

  • Organiser le recueil de données d’usage des pesticides en milieu agricole

 

En France, il n’existe pas de recueil centralisé ni d’archivage des données d’utilisation des pesticides, et en particulier des matières actives.

Des améliorations du système de recueil des données sont annoncées avec notamment le recueil d’informations sur la quantité de substances actives utilisées et sur la zone traitée, sur une base périodique de 5 années.

En France, les exploitants agricoles doivent tenir un cahier d’enregistrement des traitements phytopharmaceutiques (nom et formulations des produits, quantité, dates d’application, identification des parcelles, cultures traitées) par exploitation. Cependant, il n’est pas prévu de recueil systématique de ces informations ni leur exploitation à des fins descriptives ou/et de recherche/surveillance.

Depuis la mise en place du plan Ecophyto en 2006, et dans le but de suivre l’évolution de la consommation de pesticides (objectif d’une baisse de 50 %), la loi prévoit en France un relevé national annuel des ventes des produits commerciaux de pesticides.

En plus des enquêtes sur les pratiques culturales réalisées environ tous les cinq ans, le plan Ecophyto, prévoit la réalisation d’enquêtes spécifiques concernant les usages de pesticides.

Pour mieux documenter les expositions professionnelles et environnementales, le groupe d’experts insiste sur la nécessité de disposer d’un système de recueil des données d’usage des pesticides.

En mettant à profit les dispositifs préconisés par la loi européenne (n°1185/2009), il propose d’étudier la faisabilité de croiser les données de géolocalisation par parcelle (projets en cours) avec les données d’usages de pesticides.

Le groupe d’expert propose d’insérer de manière systématique des questions concernant l’utilisation des pesticides et le matériel utilisé lors des traitements (type de matériel d’application, équipements de protection) dans le questionnaire du recensement agricole décennal en France, et de s’appuyer sur le cahier d’enregistrement des traitements aux pesticides. À défaut, ou en complément de la démarche précédente, le groupe propose de développer le recueil annuel et pérenne des données à partir d’un panel d’agriculteurs représentatif de la population agricole (niveau national, régional, par type de culture). Ces données (rendues anonymes), devraient être accessibles à la communauté médicale et scientifique à des fins de surveillance sanitaire et de recherche.

 

 

  • Documenter les niveaux d’exposition dans l’ensemble des contextes professionnels utilisant les pesticides

 

Des études d’exposition aux pesticides ont été réalisées en milieu professionnel agricole, dans divers pays, le plus souvent dans un contexte réglementaire. En France, elles restent en nombre limité et ne concernent que certaines cultures.

 Le groupe d’experts recommande d’encourager le développement d’études de terrain concernant les niveaux d’exposition des travailleurs, aussi bien en milieu agricole que dans les nombreux autres contextes professionnels où des pesticides sont utilisés.

Ces études d’exposition devront porter sur les personnes mettant en oeuvre les traitements ainsi que sur celles amenées à intervenir ultérieurement sur les végétaux ou matériaux traités.

 

  • Disposer de données d’expositions des professionnels tout au long de la vie

 

Les études montrent que les expositions prolongées et chroniques aux pesticides sont susceptibles d’entraîner des effets sur la santé.

Aussi, la connaissance des expositions tout au long de la carrière professionnelle paraît une nécessité pour le suivi médical des professionnels, et les recherches en épidémiologie.

Le groupe d’experts recommande que les chercheurs et les professionnels de santé puissent disposer facilement de données (cahiers d’enregistrement des traitements aux pesticides…) permettant d’apprécier l’exposition de manière régulière des applicateurs et utilisateurs de pesticides, aussi bien chez les agriculteurs que chez les autres professionnels manipulant ces substances.

Il recommande de considérer également les populations professionnelles exposées de manière indirecte aux pesticides et de les interroger sur leurs tâches, leur lieu de travail, le type de contact avec des produits traités (cultures, espaces verts, bois, animaux…). De même, le groupe d’experts recommande de prêter attention aux familles des exploitants agricoles et des autres professionnels utilisateurs de pesticides.

 

  •  Documenter les niveaux et les sources d’exposition de la population générale aux pesticides dans les différents environnements de vie

 

Depuis plusieurs années, des mesures de résidus de pesticides sont réalisées en routine en France dans l’eau de boisson et dans les aliments. Cependant, les expositions de la population générale proviennent également d’autres sources, au sein de l’habitat (utilisations d’insecticides ménagers, traitements antiparasitaires pour les humains et les animaux domestiques, traitement des plantes d’intérieur, utilisation de produits de jardinage) mais aussi à proximité de l’habitat.

En effet, les pesticides utilisés par les professionnels diffusent dans l’atmosphère et peuvent être par conséquent, une source d’exposition des populations à une distance plus ou moins grande des zones traitées (zones agricoles, espaces verts, voiries, voies de chemin de fer, terrains de sport…).

Ainsi, l’analyse des mesures réalisées par les Associations agréées de surveillance de la qualité de l’air (AASQA) entre 2000 et 2006 a montré une présence de pesticides dans l’air, généralement corrélée aux périodes de traitement des cultures. Des résidus de pesticides ont par ailleurs été retrouvés dans les poussières de maison et/ou dans les urines des habitants. Il existe cependant aujourd’hui peu de données en France concernant l’exposition de la population générale, vivant aussi bien en zone rurale qu’urbaine, ses différentes sources et ses déterminants.

Le groupe d’experts recommande la réalisation de campagnes de mesures (notamment dans l’air extérieur et dans l’environnement intérieur) permettant de documenter les expositions dans les divers environnements aux sources de pesticides présentes dans le domicile ou à proximité de l’habitat. Ces campagnes devront être précédées d’enquêtes sur les pratiques dans les zones considérées afin de déterminer les substances actives à rechercher dans les différents milieux (air, poussières, matrices biologiques). Ces mesures permettront à terme d’envisager l’opportunité d’une surveillance dans certaines zones et/ou sur certaines périodes et de guider des actions de prévention orientées vers une diminution des expositions.

 

  • Disposer d’un recueil de notifications d’intoxications aiguës aux pesticides

 

Certaines données indiquent la possibilité d’effets nocifs à distance d’épisodes d’intoxication aiguë par les pesticides. Ceci a notamment été montré pour les troubles neurocomportementaux et anxio-dépressifs. La connaissance des épisodes d’intoxication aiguë aux pesticides présente donc un intérêt pour le suivi des professionnels et pour la compréhension du lien avec la survenue
d’une pathologie.

Actuellement, les intoxications aiguës sont signalées spontanément par l’agriculteur lui-même, par l’inter-médiaire d’un numéro vert mis en place par la Mutualité sociale agricole (MSA) dans le cadre du programme Phyt’attitude ou par la consultation auprès des centres anti-poisons. Ce dispositif de recueil, fondé sur un mode incitatif, ne recense pas actuel-lement de manière exhaustive ni même représentative les cas d’intoxication aiguë.

Le groupe d’experts recommande d’optimiser et d’évaluer le système de notification actuel. Il recommande par ailleurs qu’un tel système soit doté d’un dispositif d’alerte qui permette d’iden-tifier des cas groupés géographiquement et/ou temporellement à l’échelle nationale (y compris les Dom-Tom).

 

  • Fournir les moyens nécessaires à l’analyse de pesticides dans les milieux biologiques humains et en métrologie externe

 

Le groupe d’experts recommande d’encourager la mise en place de plateformes analytiques et des compétences nécessaires pour concevoir et développer des méthodes analytiques sur des matrices humaines nécessaires aux travaux de recherche et à la surveillance biologique de l’exposition aux résidus de pesticides et autres contaminants. Il préconise le développement de méthodes innovantes, sans a priori, permettant d’évaluer, outre les pesticides et leurs métabolites, les modifications de paramètres biologiques dans l’organisme exposé.

À titre d’exemple, ceci peut être réalisé grâce à une analyse des empreintes métaboliques d’exposition dans des fluides biologiques.

 

Pour disposer d’une meilleure estimation des expositions, le groupe d’experts recommande également de concevoir et de développer, outre les dosages biologiques, d’autres approches telles que les matrices emploi/exposition et la métrologie externe (air, peau, tenues de travail…).

 

  • Accéder aux compositions des produits commerciaux

 

Actuellement, les informations sur la composition intégrale des produits commerciaux, notamment sur les adjuvants, restent confidentielles car protégées par le secret industriel. Ces adjuvants pourraient participer à la toxicité des substances actives (car constituant une première forme de mélange). Les compositions peuvent cependant être communiquées, à sa demande, au médecin du travail en charge du suivi professionnel ainsi qu’au médecin de centre antipoison. En recherche, ces données se révèlent très importantes lors de la mise au point de protocoles expérimentaux en toxicologie ou encore dans la discussion des effets observés dans le cadre des études épidémiologiques et toxicologiques.

Le groupe d’expert recommande la création d’une base de données constituée par exemple à partir du dossier d’homologation, comportant les compositions intégrales des produits commerciaux (substances actives et adjuvants). Ces informations devront être rendues accessibles aux équipes de recherche comme aux médecins du travail selon des procédures appropriées.

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2 -Rechercher le lien entre exposition et pathologies

 

  • Rechercher l’impact d’une exposition aux pesticides en France en milieu professionnel dans la survenue de certaines pathologies

 

La synthèse des études épidémiologiques analysées dans cette expertise montre qu’il existe une présomption de lien, parfois forte, entre une exposition à des pesticides et des pathologies chez l’adulte comme certains cancers ou des maladies neurodégénératives (annexe 2).

 Le groupe d’experts recommande de poursuivre les travaux sur le lien entre la survenue d’une pathologie et une exposition en milieu professionnel aux pesticides en tenant compte du contexte présent et passé d’exposition aux pesticides en France, afin de mieux caractériser les substances actives, les familles de substances et les mélanges qui pourraient être impliqués dans la survenue de ces pathologies.

Pour prendre en compte l’évolution des connaissances sur les liens entre exposition et pathologie, le groupe d’experts recommande de mobiliser, à travers un dispositif national, des compétences scientifiques et médicales capables de répondre aux questions des médecins du travail ou d’autres professionnels de santé sur les effets aigus et chroniques d’une exposition aux pesticides et sur le lien possible entre une exposition aux pesticides et la survenue d’une pathologie pouvant, le cas échéant, être reconnue comme maladie professionnelle.

 

 

  • Mieux comprendre l’effet de l’exposition aux pesticides dans des populations vulnérables
  •  Prendre en considération l’exposition pendant les périodes de vulnérabilité

 

Par ailleurs, un certain nombre de tâches peuvent exposer de manière indirecte les populations de femmes enceintes au travail. C’est le cas, par exemple, des tâches de ré-entrée en viticulture et en arboriculture.

Le groupe d’experts recommande de favoriser, à travers les cohortes mère-enfant avec inclusion pendant la grossesse et suivi longitudinal du développement de l’enfant, l’évaluation des effets des pesticides, qu’il s’agisse de substances actives autorisées ou de substances interdites mais persistantes, en particulier sur le neurodéveloppement, le métabolisme, le système reproducteur, ainsi que des études spécifiques sur les cancers de l’enfant.

Le groupe d’experts recommande une vigilance toute particulière, tant en milieu professionnel qu’en population générale, sur l’exposition aux pesticides pendant la grossesse et une sensibilisation des médecins sur les conséquences possibles d’une exposition aux pesticides pendant la grossesse en vue d’informer les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes sur les attitudes de prévention vis-à-vis des pesticides.

  • Développer l’articulation entre approche épidémiologique et mécanistique

 

Le groupe d’experts recommande de favoriser les échanges entre épidémiologistes et toxicologues pour la mise en place d’approches interdisciplinaires. Le regroupement des données épidémiologiques et de toxicologie (réglementaire et académique) permettrait d’apporter des arguments sur la plausibilité d’une relation entre l’exposition aux pesticides et la survenue de certaines pathologies.

Il insiste en particulier pour que se mettent en place des études de ce type sur certains fongicides largement utilisés en France.

 

  • Approfondir les connaissances sur la toxicité des pesticides en mélanges

 

Le groupe d’experts recommande de favoriser les projets de recherche traitant de la toxicité des mélanges à des doses compatibles avec les doses d’exposition environnementale et/ou d’imprégnation tissulaire, à la fois sur des modèles cellulaires (cellules humaines) et in vivo (éventuellement au moyen de modèles animaux humanisés).

texte intégral en pdf

accès au dossier sur le site de l’INSERM

 

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